Arktisk revansch?

Försöken att få fram läkemedel som kan bromsa eller till och med bota Alzheimers sjukdom har åkt på bakslag efter bakslag. Ett undantag är den immunterapi som Lars Lannfelt med kollegor på företaget Bioarctic i samarbete med japanska läkemedelsbolaget Eisai nu har startat en stor så kallad fas tre-studie av – den sista studien som behöver genomföras innan ett nytt läkemedel kan godkännas för reguljär användning.

Det är nu tjugo år sedan Lars Lannfelt fick sin idé om att ta fram en antikropp mot så kallade protofibriller av amyloid beta, förstadiet till de protein­aggregat som fälls ut som så kallade amyloida plack i hjärnan på alzheimersjuka. Bildningen av plack är enligt den rådande hypotesen om orsakerna till sjukdomen vad som startar den patologiska processen hos alzheimer-patienter.

Idén om antikroppen föddes efter det att Lars Lannfelts forskargrupp hos en familj från norra Sverige hade identifierat vad de benämnde den arktiska mutationen. Mutationer är väldigt sällsynta, det finns bara ett tiotal sådana familjer i landet, men har man en mutation så blir man alltid sjuk i alzheimer – ofta väldigt tidigt.

– Det var en kombination av insikter. När vi studerade personer med mutationen var det en forskare i min grupp som såg de här protofibrillerna i ett speciellt experiment. Sen kom det en artikel från en amerikansk forskargrupp i tidskriften Nature i september 1999. Och det var första artikeln jag läste om immunterapi vid Alzheimers sjukdom. Då fick jag tanken att det där ska vi också göra, men vi ska rikta oss mot protofibrillerna.

Ett par år senare hade Lars Lannfelt fått en professur vid Uppsala universitet och det var tillsammans med kollegorna där som han fem år efter den första idén lyckades ta fram en antikropp som hade selektivitet för just protofibriller. Därefter vidtog arbetet med att få antikroppen att fungera som tänkt, först i möss och sedan i humaniserad form i människor.

Samarbetet med Eisai hade då inletts och ledde fram till den fas två-studie av läkemedelskandidaten som presenterades sommaren 2018. Den visade mycket lovande resultat. Patienterna, som var mellan 50–90 år och led av tidig Alzheimers sjukdom, bedömdes med hjälp av tre olika kognitiva skalor, där gränsen för kliniskt meningsfull effekt generellt sätts till 25 procents minskad kognitiv försämring. Under de 18 månader som studien pågick uppmättes mellan 26 och 47 procent minskad försämring. Dessutom påverkades biomarkörerna som används för att diagnosticera sjukdomen på ett positivt sätt.

– Det säger oss att det här går in och påverkar i sjukdomsprocessen.

Och dessutom, vilket kanske var det Lars Lannfelt blev mest häpen över: 93 procent av patienterna som fick den högsta läkemedelsdosen blev amyloid-pet-negativa, det vill säga det gick med hjälp av pet-kamera inte längre att detektera några amyloida plack i deras hjärnor.

– Det var mycket större kraft i vår antikropp än jag hade trott.

Det faktum att det till dags dato har varit så svårt att få fram en verksam behandling mot de amyloida placken har fått både lekmän och en del forskare att tvivla på amyloidhypotesen.

– Min uppfattning är att det är väldigt väl dokumenterat att amyloid beta startar sjukdomen, lika bevisat som att hiv orsakar aids. Sen är det en annan fråga om vi kommer att bli framgångsrika.

– Det är svårt att utveckla behandlingar, men då ska man också komma ihåg att vårt fält är väldigt ungt. Amyloid beta upptäcktes för första gången 1984. Om man jämför med kolesterol, det upptäckte man 1890. Insulin 1920. Så vi har inte haft så lång tid på oss.

– Man kan invända att våra data bara visar att vi förlångsammar sjukdomsprocessen. Men då säger jag, som är optimist, för det måste man vara i den här branschen, att det här var ju bara en artonmånadersbehandling. Sjukdomen har pågått i kanske 20–25 år, det är inte realistiskt att tro att vi ska kunna stoppa den helt på kort tid. Men tanken är ju att det här ska bli en livslång behandling.

Och som man kan börja med innan man har några symtom?

– Inte i dagsläget, men i en framtid. Prevention är givetvis dit man vill komma, men det tar ju alltid väldigt lång tid. Det vet vi ju när det gäller höga blodfetter och även högt blodtryck att det har tagit många decennier att nå situationen som är i dag.

Det inger onekligen ett visst hopp ändå.

– Absolut. Det här är de bästa data som någonsin har kommit fram, faktiskt. Jag skryter inte utan försöker vara någorlunda objektiv – men det finns inga andra som har bättre data.

– Jag hade inte svårt att tacka ja till det erbjudandet, jag hade ju följt fältet och sett att det hade börjat hända en massa saker inom alzheimerforskningen i slutet av 1980-talet. Då insåg jag att det var ett väldigt bra område att vara i.

Drivkraften som forskare har för Lars Lannfelt framför allt varit nyfikenhet, men efter att patentet för den första alzheimermutation han upptäckte – den så kallade svenska mutationen 1992 – hamnade i usa har ett inte obetydligt mått revanschlusta bidragit. Men allt har inte gått som på räls.

– Den miljö där jag har tillbringat större delen av mitt yrkesliv, det vill säga universitetsforskning i sjukhusmiljö, är både fascinerande men också ganska utmattande. Man har hela tiden för mycket att göra, för många ansökningar att skriva, för mycket arbete på kliniken. Det är ganska ansträngande. När man kan titta tillbaka glömmer man gärna bort alla de regniga dagarna och kommer bara ihåg solen. Men det är tufft att göra en sådan här resa. Hårt arbete. Man finansierar ju sin verksamhet genom att söka forskningsanslag, en i sig ganska frustrerande verksamhet därför att man tycker att man får för lite pengar hela tiden, och avslag på många ansökningar.

Vad hade du då kunnat göra med mer resurser?

– Det är svårt att svara på en så hypotetisk fråga. Jag vet inte riktigt, nu har jag haft det jag har haft, och det har inte varit obetydliga resurser. Men jag kan bara konstatera att inom cancerområdet och även för hjärt-kärlsjukdomar finns mycket mer pengar än för hjärnans sjukdomar, rent generellt. Vilket är lite märkligt.

Vad beror det på?

– Tradition. Vårt fält är mycket yngre. Sen har det alltid varit mer stigma kring hjärnans sjukdomar. Det kan påverka. Det talas allt mer om demenssjukdomar och alzheimer, men det är inte samma sak som att det finns resurser. Det är påtagligt stor skillnad i finansiering faktiskt.

Vad är det viktigaste du skulle vilja förmedla om din forskning?

– Att vi utifrån studier av familjer med Alzheimers sjukdom fick en idé för en potentiell framtida behandling, som faktiskt ser ut att kunna lyckas. Och det vet vi när fas tre-studien är klar om tre år.

Och fram till dess?

– Jag vill fortsätta vara läkare och forskare. Titta framåt. Min uppgift på Bioarctic är framför allt att hitta på nya grejer. Det har jag ju visat att jag har kunnat i det här fallet. Kan vi angripa någon annan neurodegenerativ sjukdom? Kan vi göra den här behandlingen ännu bättre? Sen är jag också intresserad av att förbättra diagnostiken. Och det vore fantastiskt om vi kunde få antikroppar att gå bättre över blod-hjärnbarriären. Den typen av frågor är mitt största engagemang.